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Veneno de culebra para curar enfermedades

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Veneno de serpiente contra el cáncer

Se extrae el veneno de serpiente para fines científicos.

Los venenos de ciertas especies de ofidios podrían evitar la formación de metástasis en el cáncer o ayudar a curar las parálisis.

Una empresa farmacéutica de Basilea es pionera en las investigaciones en este campo.

La picadura de una serpiente puede ser muchas veces mortal porque el veneno del reptil contiene substancias letales como las neurotoxinas, cardiotoxinas, nefrotoxinas y hemorraginas.

Sin embargo, las propiedades tóxicas de estas substancias, utilizadas en cantidades y formas definidas, pueden tener usos curativos. Desde hace más de 2.000 años los chinos mezclaban el veneno de ciertas serpientes con otros remedios naturales para curar diferentes males.

En el mundo occidental las investigaciones serias sobre las propiedades de los venenos de reptiles comienzan apenas en los años sesenta. Los expertos recuerdan que de las 4.000 diferentes especies de serpientes conocidas, sólo el 10% contienen un veneno apto para la medicina terapéutica.

Empresa suiza precursora

Pentapharm, empresa farmacéutica suiza, con sede en Basilea, es precursora en este campo de la investigación. El primer medicamento a base del veneno de una serpiente fue introducido en el mercado en 1980.

Dos especialistas de esta firma extrajeron el veneno de una serpiente sudamericana (bothrops jararaca) y descubrieron en él propiedades cardiovasculares interesantes. Una empresa de Estados Unidos puso en el mercado un medicamento fabricado a partir de este hallazgo.

Fundada en los años cincuenta, la empresa Basilea se concentró en la investigación y desarrollo de ingredientes para la industria farmacéutica.
Actualmente trabaja en la producción de substancias provenientes de los venenos de serpientes, los equipamientos de diagnóstico para hospitales y la cosmética. Desde 1975 opera en Brasil y, desde 1998, en Bolivia, en el sector de los venenos.

La firma, actualmente con 160 empleados, pone a disposición de la medicina importantes substancias anticoagulantes, antitrombóticas y hemostáticas que permiten tratar muchas enfermedades de la sangre y evitar problemas durante las intervenciones quirúrgicas.

Desde 1981, el laboratorio suizo tiene en Brasil –en Uberlandia, Minas Gerais- el mayor serpentario del mundo con unas 10.000 víboras (Bothrops moojeni). De estos reptiles los expertos de la empresa extraen una albúmina que se emplea para tratar las trombosis y como calmante de hemorragias.

200 substancias médicamente útiles

El veneno de estas víboras contiene otras 200 substancias terapéuticamente interesantes.

Miguel Janssen, experto de Pentapharm, recuerda que la firma está preparando un medicamento que podría eliminar las temidas metástasis en pacientes de cáncer. Explica que ciertos componentes del veneno evitan la formación de nuevas vías sanguíneas necesarias para la proliferación de las células cancerosas.

El científico asegura que las substancias de las diferentes especies de serpientes podrán emplearse en el tratamiento de otras enfermedades hasta ahora incurables. Señala incluso que hay esperanzas para tratar a paralíticos con toxinas extraídas de los venenos que pueden unir nervios separados y hacerlos crecer.

Swissinfo, Luis Salinas, Basilea.

Datos clave

200 substancias de los venenos son médicamente útiles.

Fin del recuadro

El grupo Pentapharm, de Basilea, comenyó a trabajar, hace medio siglo, en la investigación, desarrollo y manufactura de ingredientes para la industria farmacéutica.

Actualmente la producción del grupo se extiende al sector del los equipamientos de diagnóstico para hospitales y los cosméticos..

El grupo farmacéutico de Basilea opera desde 1975, en Brasil, y, desde 1998, en Bolivia, en la producción de substancias extraídas del veneno de serpiente.

Medicamentos

Las glándulas de veneno de las serpientes parecen ser un crisol para la evolución de nuevas funciones de las moléculas, algunas de las cuales quedan retenidas en el veneno para matar a la presa Dr. Nicholas Casewell

Otro de los autores del estudio, el doctor Wolfgang Wuster, de la Universidad de Bangor, expresa que “muchas toxinas del veneno de víbora atacan las mismas vías fisiológicas que los médicos desean combatir para tratar una variedad de trastornos médicos”.

El sistema cardiovascular, formado por los vasos sanguíneos y el corazón, es uno de los principales objetivos del veneno cuando la serpiente ataca a su presa.

Y ha jugado un papel importante en los orígenes de algunos fármacos para reducir la presión arterial, como los inhibidores de la ECA.

El sistema nervioso es otra área similar. El desafío hasta ahora ha sido superar los efectos tóxicos de las toxinas.

“Esto significa que los diseñadores de fármacos han tenido que modificar las toxinas para retener su potencia y convertirlos en compuestos seguros para uso farmacológico”, dice el doctor Casewell.

Pero ahora los científicos involucrados en el estudio creen que la naturaleza ya ha realizado el trabajo más duro, ya que los reptiles han logrado convertir a las toxinas en compuestos seguros para su propio beneficio.

Tal como señala el doctor Casewell, esto podría ser “toda una nueva fuente para descubrimiento de medicamentos”.

Por qué muchos médicos no pueden dar malas noticias a pacientes y familiares

Por Jen Christensen

(CNN) — Es medicina antigua con un giro que suena a algo de ciencia ficción.

Dipanjan Pan, un científico en la Universidad de Illinois en Estados Unidos, y su equipo dicen que puede que encontraran una forma de impedir el crecimiento del cáncer, según un artículo presentado en la conferencia de la Sociedad Americana de Cáncer esta semana.

El trabajo está en sus primeras etapas, pero mostró éxito al detener el crecimiento de la célula del melanoma y el cáncer de mama en las pruebas de laboratorio. La técnica de Pan utiliza nanotecnología para ofrecer un elemento sintetizado similar al veneno encontrado en abejas, serpientes y escorpiones.

Textos antiguos muestran cómo los médicos utilizaron veneno para tratar enfermedades durante años. En el año 14 a.C., el escritor griego Plinio el Viejo describió el uso de veneno de abeja como una cura para la calvicie. Los médicos utilizaron piquetes de abeja para tratar la gota del emperador Carlomagno en el año 700. La medicina china tradicionalha utilizado el veneno de rana para luchar contra los cánceres de hígado, pulmón, colon y páncreas. Los médicos alternativos en Cuba utilizaron el veneno de escorpión para atacar los tumores cerebrales.

El problema general con inyectarle a alguien veneno es que puede haber efectos secundarios perjudiciales. Por ejemplo, los piquetes de abeja duelen y pueden inflamarse debido a la melitina, la toxina principal en el veneno de abeja, que además destruye membranas celulares. También puede causar que la sangre se coagule, dañar el músculo del corazón y dañar las células nerviosas saludables.

Las propiedades en el veneno que destruyen las células del cáncer pueden tener el mismo efecto en las células saludables, casi en la misma forma que la quimioterapia causa daño de células, y efectos secundarios dolorosos, mientras trata el cáncer.

Pero el laboratorio de Pan desarrolló una técnica para separar las proteínas y péptidos importantes en el veneno para que puedan utilizarse para detener el crecimiento de las células cancerígenas. Su laboratorio encontró una forma de sintetizar estas células útiles.

“Debido a que es sintética, no hay ambigüedad” en lo que la sustancia contiene, dijo Pan.

El material sintético entonces es proporcionado a las células cancerígenas por medio de nanotecnología. Al “camuflar toda la toxina como una parte de la nanopartícula”, dijo Pan, sobrepasa las células saludables y es atraída solo a las células cancerígenas. En otras palabras, está tan apretujada en la nanopartícula que no se escapa y causa otros problemas.

Añadida a las células cancerígenas, estas nanopartículas con el veneno sintetizado pueden alentar o detener el crecimiento de las células cancerígenas, y a final de cuentas podrían impedir que el cáncer se expanda.

Las partículas en el veneno de abeja parecen detener específicamente las células madre del cáncer.

“Eso es en lo que estamos interesados, aquellas son las células responsables de la metástasis y también son responsables de hacer que las células del cáncer crezcan de nuevo”, dijo Pan. “Si podemos atacarlas mejor al utilizar esta técnica, potencialmente tenemos un mejor tratamiento de cáncer”.

A diferencia de la quimioterapia, esta técnica más dirigida, en teoría, solo afectaría las céulas cancerígenas. Si tiene éxito, el agente natural encontrado en el veneno se volvería la base de toda una legión de medicamentos que luchan contra el cáncer.

La investigación de Pan se basa en un creciente cuerpo de investigación científica que muestra que las toxinas en el veneno pueden combatir las células cancerígenas sin dañar las células saludables. Por ejemplo, el médico Samuel Wickline en la Universidad de Washington en St. Louis, Estados Unidos, ayudó a desarrollar “nanoabejas” que también son analizadas para ver si pueden proporcionar una versión sintetizada de la toxina encontrada en el veneno de abeja para atacar las células cancerígenas en el cáncer de próstata.

Próximamente el laboratorio de Pan probará el veneno sintetizado y la combinación de nanotecnología en las células cancerígenas en ratas y cerdos. Si tiene éxito, entonces probarán la técnica en humanos. Predice que eso podía pasar en los próximos tres a cinco años.

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Rev. perГє. med. exp. salud publicaВ v.29В n.3В LimaВ jul./set.В 2012

Uso potencial de componentes del veneno de serpiente en el tratamiento del cГЎncer

Potential use of snake venom components in cancer treatment

Dan Vivas 1,a , RosГ­o Inga 1,2,a , Armando YarlequГ© 1,b .

1 Laboratorio de BiologГ­a Molecular, Facultad de Ciencias BiolГіgicas, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, PerГє.

2 Laboratorio de Reactivos de DiagnГіstico, Centro Nacional de Productos BiolГіgicos, Instituto Nacional de Salud. Lima, PerГє.

a BiГіlogo, magister en BiologГ­a Molecular, b biГіlogo, doctor en Ciencias BiolГіgicas

El desarrollo del cГЎncer es posible en la medida que las cГ©lulas tumorales proliferen, se dispersen e invadan otros tejidos del cuerpo. Las integrinas son una familia de receptores heterodimГ©ricos de superficie celular que cumplen un papel crucial en el desarrollo de la angiogГ©nesis, crecimiento y metГЎstasis de un tumor seГ±alГЎndolas como un atractivo blanco terapГ©utico. Los venenos de serpientes contienen pГ©ptidos de bajo peso molecular conocidos como desintegrinas, las que se unen con una alta afinidad a las integrinas e inhiben su accionar en un proceso cancerГ­geno. En el siguiente articulo revisamos los resultados de investigaciones, tanto in vitro como in vivo, que han mostrado resultados promisorios, por lo cual el uso de las desintegrinas podrГ­an constituir una alternativa promisoria para el tratamiento de diversas neoplasias.

Palabras clave: CГЎncer, Venenos de serpiente, Desintegrinas, Tratamiento (fuente: DeCS BIREME).

Cancer can develop to the extent tumor cells grow, divide and grow into other body tissues. Integrins are a family of cell-surface heterodimeric receptors that play an important role in the development of tumor angiogenesis, growth and metastasis, thus being recognized as an attractive therapeutic target. Snake venom contains low-molecular weight peptides known as В“disintegrinsВ” that bind to integrins with high affinity, and prevent their action in cancer. In the next article, we go over the results of investigations, both in vitro and in vivo, which have shown promising results, thus revealing that the use of disintegrins could be a promising alternative for the treatment of different neoplasias.

Key words: Neoplasms, Snake venoms, Disintegrins, Treatment (source: MeSH NLM).

Las células cancerígenas reestructuran vías completas de señalización metabólica que permiten su proliferación ilimitada, los requerimientos para su superviviencia, mi¬gración e invasividad dependen de la participación de variadas moléculas (factores de crecimiento, integrinas), y de la interacción con otras células y la matriz extrace¬lular (MEC). Las terapias contra el cáncer se centran en la búsqueda de moléculas antogonistas que impidan las interacciones de las células neoplásicas con su entorno (bloqueando su proliferación, su migración, e induciendo su apoptosis) (1,2). El presente artículo da a conocer el pa¬pel que poseen las desintegrinas ofídicas como potencia¬les inhibidores de la angiogénesis y la metástasis.

LA ANGIOGÉNESIS Y LA METÁSTASIS

La angiogГ©nesis es un proceso esencial altamente regulado que normalmente se da en eventos de desarrollo embrionario, crecimiento y reparaciГіn de heridas. Sin embargo, en un desarrollo tumoral, este proceso se torna continuo permitiendo el suministro de oxГ­geno y nutrientes (1).

Un tumor induce la angiogГ©nesis cuando sus cГ©lulas, en un estado de hipoxia, producen una molГ©cula conocida el factor alfa hipoxia inducible (HIF-α) que estimula la producciГіn del factor de crecimiento de endotelio vascular A (VEGF-A), activador angiogГ©nico mejor conocido a la fecha (2,3). Este activador se une preferentemente a un tipo de receptor tirosina quinasa (VEGFR-2), ubicado en las cГ©lulas endoteliales (4) y conlleva a una respuesta angiogГ©nica que consiste en la formaciГіn de nuevos brotes vasculares y la eventual formaciГіn de vasos sanguГ­neos hacia el tumor (5,6), cuya estabilidad requiere de otros factores de crecimiento pro angiogГ©nicos tales como el factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y del factor de crecimiento epidermal (EGF) asГ­ como tambiГ©n oxido nГ­trico, prostaglandinas y factores de transcripciГіn Ets-1 (6,7).

La uniГіn de VEGF-A al receptor VEGFR-1 estГЎ relacionada con los procesos de hematopoyesis y el reclutamiento de monocitos y de otras cГ©lulas derivadas de la medula Гіsea hacia la neovasculatura que potencian la angiogГ©nesis. El VEGFR-1 tambiГ©n participa en la liberaciГіn paracrina de factores de crecimiento de las cГ©lulas endoteliales y en la secreciГіn de metaloproteinasas de la matriz (MMPs), que degradan la membrana basal (3).

Los vasos sanguГ­neos neoplГЎsicos son anormales en muchos aspectos: tienen grandes dilataciones, muchas extensiones, puentes, divisiones y sus paredes son un mosaico de cГ©lulas endoteliales y tumorales, este mosaicismo permite la entrada de las cГ©lulas tumorales al torrente sanguГ­neo para su diseminaciГіn, fenГіmeno conocido como metГЎstasis (8).

Para diseminarse, las cГ©lulas tumorales rompen sus lazos con la estructura cohesiva del tejido de origen reduciendo su adhesividad por la pГ©rdida de proteГ­nas de anclaje (9) o como parte de la transformaciГіn de cГ©lulas cancerosas de un estado epitelial a un estado de mayor movilidad conocido como transiciГіn epitelio mesenquimal (10).

Las interacciones de las cГ©lulas tumorales con las cГ©lulas endoteliales desempeГ±an un papel crГ­tico en la diseminaciГіn vascular de los tumores, tanto en la intravasaciГіn hacia el espacio vascular, como en la extravasaciГіn hacia los tejidos (11). El desarrollo de este proceso se da por la participaciГіn de grupos de proteГ­nas como las tetraspaninas (12), las proteГ­nas ADAM (A Disintegrin-like and Metalloproteinasa) (6) y un tercer grupo que participa en la metГЎstasis una vez iniciada, las integrinas, que median las interacciones de las cГ©lulas tumorales con la matriz extracelular (MEC) (13).

Las integrinas son una familia de receptores heterodimГ©ricos de superficie celular que cumplen un rol importante en la adherencia celular a la MEC. Estas glicoproteГ­nas, constituidos por una subunidad α y una β, transmiten seГ±ales tanto del entorno como del interior celular que influyen en la forma, supervivencia, proliferaciГіn y migraciГіn celular. Esta familia forma por lo menos 24 pares distintos por la combinaciГіn de sus 18 subunidades α y 8 subunidades β siendo, cada par, especГ­fico para un grupo de ligandos Гєnicos. Las integrinas reconocen motivos RGD (aminoГЎcidos Arg-Gly-Asp) presentes en las proteГ­nas de la matriz extracelular, para realizar las interacciones entre el citoesqueleto y la MEC (13).

La expresiГіn y distribuciГіn de las integrinas varГ­an entre los tumores malignos y tumores preneoplГЎsicos del mismo tipo (14). En una metГЎstasis las cГ©lulas estГЎn constantemente formando y rompiendo contactos de integrinas, requerimiento fundamental para que las cГ©lulas adquieran la tracciГіn necesaria en su movimiento a travГ©s de la degradaciГіn y remodelaciГіn de la MEC por efecto de las MMPs que actГєan sobre las proteГ­nas de la membrana basal, esto a su vez, promueve la activaciГіn de varias vГ­as de seГ±alizaciГіn intracelular (FAK, RHO, CDC, RAC, ERK, PI3K, SHC, etc.) que controlan la reorganizaciГіn del citoesqueleto, la generaciГіn de fuerza y la anulaciГіn de la apoptosis (14).

Las desintegrinas son pГ©ptidos de bajo peso molecular (4-16 kDa) encontrados, como tales o formando dominios en las metaloproteinasas de la clase P-III, en todos los venenos de serpientes estudiadas hasta la fecha (familias Atractaspididae, Elapidae, Viperidae y Colubridae) (15,16). Estos pГ©ptidos forman parte de la gama de molГ©culas ofГ­dicas que la biomedicina estudia en los Гєltimos aГ±os, como las neurotoxinas, dendrotoxinas, citotoxinas, miotoxinas, cardiotoxinas, lectinas, enzimas similares a trombina, activadores de protrombina, etc. (17).

La caracterГ­stica principal de las desintegrinas es su habilidad para interactuar y alterar la actividad de las integrinas (15). El estudio de las desintegrinas en la inhibiciГіn de la agregaciГіn plaquetaria dio a conocer que estas molГ©culas poseen el motivo RGD o motivos similares, que permiten su uniГіn de una manera dosis dependiente a las integrinas de la superficie celular (16).

CLASIFICACIГ“N DE LAS DESINTEGRINAS

Funcionalmente, las desintegrinas se clasifican en tres grupos de acuerdo con su selectividad a la integrina y a la presencia de motivos especГ­ficos. Estos grupos son (A) desintegrinas que interactГєan con las integrinas motivo RGD-dependientes (B) desintegrinas de uniГіn a integrinas de leucocitos y (C) las desintegrinas de uniГіn a integrinas α1β1. El primer grupo incluye a la mayorГ­a de desintegrinas monomГ©ricas con motivos RGD y las desintegrinas con motivos KGD, MVD, MGD y WGD. El segundo grupo presentan el motivo MLD, que interactГєan con las integrinas α4β1, α4β7 y α9β1. El tercer grupo, lo integran desintegrinas con el motivo KTS que son potentes y selectivos inhibidores de las integrinas α1β1 (receptores especГ­ficos del colГЎgeno tipo IV) (15).

Estructuralmente, son clasificadas en cortas (41-51 aminoГЎcidos [aa] y 4 puentes disulfuros [S-S]), medianas (70 aa y 6 S-S), largas (84 aa y 7 S-S) y dimГ©ricas (con cerca de 67 aa y de 2 a 4 S-S intracatenarios). TambiГ©n se considera el grupo de disintegrin-like domain (dominio similar a desintegrina) que se encuentran en las metaloproteasas de la clase P-III, este grupo de 100 aa y 8 S-S contienen un extremo C-terminal de 110 residuos de cisteГ­nas con 6 S-S (16).

DESINTEGRINAS OFГЌDICAS Y SUS POTENCIALES PROPIEDADES ANTICANCERГЌGENAS

Estudios iniciales descubrieron la capacidad de las desintegrinas para inhibir la agregaciГіn plaquetaria. Luego se observГі que prevenГ­an la adhesiГіn de lГ­neas celulares tumorales a los componentes de la matriz extracelular (6). Sheu et al. reportaron por primera vez la actividad antiangiogГ©nica de una desintegrina, triflavin (de Trimeresurus flavoviridis) que inhibГ­a la angiogГ©nesis sobre las cГ©lulas endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) mediante la uniГіn a la integrina αvβ3 de una forma mГЎs efectiva que un anticuerpo especГ­fico (18). Una serie de investigaciones en diferentes venenos ofГ­dicos demostraron que las desintegrinas pueden inhibir, de forma dosis dependiente, el proceso clave para el desarrollo de un cГЎncer: la angiogГ©nesis.

La desintegrina homodimГ©rica contortrostatin reduce la densidad de la microvasculatura en lГ­neas celulares de cГЎncer de mama MDA-MB-435, bloqueando su crecimiento. Asimismo inhibe, in vitro, la angiogГ©nesis del glioblastoma multiforme, un tipo de cГЎncer resistente a la cirugГ­a, radiaciГіn y quimioterapia, al unirse fuertemente a las integrinas responsables de la cascada de seГ±alizaciГіn vГ­a FAK (6,15,19).

La desintegrina monomГ©rica echistatin (de Echis carinatus) impide la formaciГіn de capilares en modelos de membrana corionalontoidea (CAM). En las cГ©lulas T24, de carcinoma de vejiga humana, su uniГіn a la integrina αVβ3 inhibe la adhesiГіn a lГЎminas de fibronectina y tambiГ©n desprende la fibronectina de cГ©lulas GD25 de ratГіn induciendo su apoptosis por medio de la disminuciГіn de los eventos de fosforilaciГіn en la vГ­a FAK (15,20).

El saxatilin (de Glodyus saxatilis) inhibe la angiogГ©nesis y la proliferaciГіn celular de melanomas en ratones e inhibe la proliferaciГіn de lГ­neas celulares de cГЎncer ovГЎrico humano inducida por TNF-α, evidenciando un posible mecanismo de inhibiciГіn de la angiogГ©nesis al bloquear la acciГіn de quimoquinas. Inhibe tambiГ©n la liberaciГіn del PDGF-AB impidiendo la adhesiГіn plaquetaria activadas por colГЎgeno y bloquea el efecto angiogГ©nico de lГ­quido derivado de plaquetas que promueve la migraciГіn e invasiГіn en HUVEC (21).

Las desintegrinas obtustatin y lebestatin, con motivos KTS, poseen la habilidad de bloquear los procesos centrales de la angiogГ©nesis y la progresiГіn tumoral, actuando como antagonistas de las integrinas α1β1 en estudios in vivo (usando modelos murinos y CAM). EspecГ­ficamente, obustatin inhibe el desarrollo de nueva vasculatura en modelos CAM, el desarrollo de carcinoma pulmonar de Lewis, asГ­ como tambiГ©n la adhesiГіn de los eosinГіfilos al colГЎgeno tipo IV. El lebestatin, impide la angiogГ©nesis inducida por PDGF y VEGF evitando la adhesiГіn y migraciГіn de CHO- α1, PC12 y HUVEC al colГЎgeno tipo I y IV (15,22).

La desintegrina heterodimГ©rica VLO5, con el motivo MLD, bloquea la proliferaciГіn y la angiogГ©nesis de las cГ©lulas endoteliales de la microvasculatura dГ©rmica humana (dHMVEC) expresantes de la integrina α9β1, al igual que las cГ©lulas del cerebro (bHMVEC) que no expresa α9β1 (15).

El accutin (de Agkistrodon acutus), inhibe la adhesiГіn y migraciГіn de HUVEC, exhibiendo ademГЎs efectos antiangiogГ©nicos tanto in vitro como in vivo (sobre modelos CAM) (15). El salmosin (de Agkistrondon halys), actГєa reduciendo la metГЎstasis en el cГЎncer pulmonar, en lГ­neas celulares SK-Mel 2, previniendo el crecimiento de melanomas al unirse a la integrina αVβ3 (15,23).

En cГ©lulas cancerГ­genas de pulmГіn, la desintegrina DisBa01 (de Bothrops alternatus) inhibe la angiogГ©nesis inducida por el FGF mediante su uniГіn a la integrina αVβ3. DisBa01 inhibe la adhesiГіn de la lГ­nea celular 1 de endotelio microvascular humano (HMEC-1) y de la lГ­nea celular de melanoma murino B16F10 (24).

El bitistatin (de Bitis arietans) impide la proliferaciГіn de carcinomas mamarios en ratones al unirse a las integrinas αVβ3 y αIIbβ3. Trigramin (de Trimeresurus gramineus) inhibe el crecimiento de las cГ©lulas cancerГ­genas de mama MDA-MB-231 e impide el acceso de cГ©lulas tumorales a la lГЎmina basal. Agkistin, (de Agkistrondon halys) en modelos CAM, muestra un marcado efecto antiangiogГ©nesis sin afectar los vasos sanguГ­neos preexistentes. Asimismo, impide la formaciГіn del tubo sanguГ­neo en un cultivo de cГ©lulas endoteliales aГіrticas hechas en geles de colГЎgeno (25).

TambiГ©n existen otras desintegrinas que muestran propiedades anticancerГ­genas en el ГЎmbito de crecimiento tumoral (kistrin), angiogГ©nesis (angiostatin K1-3, endostatin y eristostatin), metГЎstasis (crotatroxin 2), agregaciГіn plaquetaria (piscivostatin, ussuristatin, horrdistatin, mojastin y barbourin), adhesiГіn y seГ±alizaciГіn celular, motilidad e interacciГіn con leucocitos (viperistatin, elegantin, VLO4, EO5, rhodostomin, EC3, jarastatin y bitisgabonin) (15).

Por otra parte, las formas recombinantes de desintegrinas muestran interacciones mГЎs fuertes que sus formas nativas. La forma recombinante de salmosin (de Agkistrodon halys brevicaudus), expresada en E.coli, bloqueГі la neovascularizaciГіn en modelos CAM al igual que la proteГ­na nativa, pero ademГЎs, mostrГі tener efecto antiproliferativo in vitro y antimetГЎstico in vivo, especГ­ficamente contra una lГ­nea celular de melanoma, medido por un ensayo de colonizaciГіn de tumor pulmonar en roedores. Semejantes efectos dieron: r-bothrostatin, albolatin, agkistin-s, jerdostatin, rodostomin, y barbourin (15).

LA COMBINACIГ“N DE DESINTEGRINAS CON LIPOSOMAS

Pocas desintegrinas generan antigenicidad en modelos murinos, el uso de liposomas, vesГ­culas de doble capa de fosfolГ­pidos donde se introduce un determinado compuesto, representa una alternativa idГіnea para poder manejar este evento (26). Kim et al. quienes previamente habГ­an generado exitosamente una versiГіn recombinante de la desintegrina salmosin, desarrollaron una novedosa propuesta para la entrega de la desintegrina en un sistema biolГіgico (tumores B16BL6). El gene salmosin, secuencia de ADN que codifica para la proteГ­na salmolisin, fue encapsulado dentro de liposomas catiГіnicos y administrado vГ­a subcutГЎnea, los resultados fueron exitosos ya que se inhibiГі el crecimiento del melanoma y se suprimiГі la metГЎstasis pulmonar en ratones (27).

De una manera similar, la forma liposomal de contortros¬tatin mostró una potente actividad antiangiogénica en un ortotópico y xenógrafo modelo de cáncer de mama hu¬mano en roedores, inclusive, la forma liposomal fue mu¬cho más efectiva en reducir el volumen de crecimiento tumoral que la forma no liposomal (26).

DESINTEGRINAS EN EL VENENO DE LAS SERPIENTES PERUANAS

El PerГє cuenta con una considerable fauna ofГ­dica venenosa. Las investigaciones realizadas, bГЎsicamente en serpientes del gГ©nero Bothrops y Lachesis, dan luces de la presencia de potenciales agentes terapГ©uticos. Recientemente, Koholoff et al. dieron a conocer la presencia de desintegrinas en los venenos de las serpientes peruanas Bothrops atrox, B. pictus y B. barnetti, cuyo porcentaje es 3,2, 8,9 y 5,5% respectivamente (28). Sin embargo, no se ha reportado aГєn ninguna caracterizaciГіn de sus potencialidades anticancerГ­genas.

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

Actualmente las desintegrinas son consideradas en el tratamiento de la adipogГ©nesis y su estructura ha servido como molde para la producciГіn de las drogas eptifibatide (Integrilin В®) y tirofiban (AggrastatВ®), usadas para la terapia del sГ­ndrome de isquemia coronaria aguda y las complicaciones trombГіticas (15,16).

Basado en el principio que la adhesiГіn celular mediada por las integrinas permite potencializar la angiogГ©nesis y metГЎstasis, el uso de las desintegrinas constituirГ­a una acciГіn especГ­fica en la inhibiciГіn de estos dos procesos claves. Es conocido que los tumores logran adquirir resistencia a ciertos tratamientos los cuales ejercen una presiГіn selectiva positiva sobre los tumores cuando las drogas son dirigidas hacia solo un blanco. Las desintegrinas mimetizan el ligando natural de las integrinas, por lo que el desarrollo de una resistencia es poco probable.

La eficacia de las desintegrinas dependerГЎ en gran medida de la estrategia de suministro, y los liposomas muestran ser uno de los criterios mГЎs Гіptimos para evitar un proceso de inmunidad. Se ha demostrado que la especificidad de las desintegrinas puede ser incrementada cuando se la encapsula en partГ­culas virales. El empleo de las formas recombinantes de las desintegrinas es otra alternativa.

Finalmente, el uso combinado de las desintegrinas con las drogas que actualmente se usan en la terapia anticancerГ­gena, darГ­an nuevas perspectivas en la ardua lucha contra el cГЎncer por lo que el estudio de la presencia de estos pГ©ptidos en la ponzoГ±a de especies peruanas se hacen pertinentes y necesarias.

Contribuciones de autorГ­a: DV y RI participaron en la bГєsqueda de informaciГіn y la primera redacciГіn del artГ­culo, AY y DV participaron en la revisiГіn crГ­tica y la segunda redacciГіn del artГ­culo RI y AY dieron las sugerencias editoriales finales. Todos los autores aprobaron la versiГіn final del artГ­culo.

Fuentes de financiamiento: Consejo Superior de InvestigaciГіn de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos.

Conflictos de interГ©s: los autores declaran no tener conflictos de interГ©s en la publicaciГіn de este artГ­culo.

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Correspondencia: Dan Vivas Ruiz

DirecciГіn: Mz M2 Lt 22 Urb. El Pinar. Lima 07, PerГє.

Video: El veneno de una temida serpiente podría ser el antídoto contra el dolor (Diciembre 2021).

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